苯丁酸钠（PBA）是美国FDA在1996年批准上市的治疗尿素循环紊乱的小分子药物。随着临床研究的不断深入，PBA还被发现具有抑制结肠癌、胃癌和乳腺癌等细胞增殖的能力。PBA的抗肿瘤机制之一是通过抑制肿瘤细胞线粒体中的PDKs来上调PDHC活性，促使肿瘤细胞代谢重编程逆转，从而诱导肿瘤细胞凋亡、自噬等。PBA的另一种抗肿瘤作用机制是通过调控HDACs活性来影响基因转录过程中染色质的折叠，进而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。但是，PBA抗肿瘤活性微弱（IC₅₀= 8.0 mM, A375），这使其在抗肿瘤领域的临床研究和发展受到了极大的限制。

PBA膜通透性差，难以通过细胞膜到达靶点位置，这是PBA抗肿瘤活性差的主要原因。基于这一特点，重点实验室贺耘/张少林及其合作者通过合理药物设计策略，提出将亲脂性TPP⁺与PBA通过可水解的酯键连接构建TPP⁺-PBA前药，期望该前药能够在线粒体中富集并通过胞内羧酸酯酶水解释放出活性分子PBA，然后PBA与线粒体中的PDKs和HDACs亚型SIRT3-5结合调控其活性以发挥抗肿瘤作用。

相关研究成果以“A Mitochondria-Targeted Phenylbutyric Acid Prodrug Confers Drastically Improved Anticancer Activities”为题，发表在药物化学领域权威杂志《Journal of Medicinal Chemistry》上。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00640

（天然产物全合成与创新药物研究重庆市重点实验室）