DNA拓扑异构酶是存在于细胞核内的一类内切酶，能够催化DNA链的断裂和结合，从而控制DNA的拓扑状态。研究发现,肿瘤细胞中拓扑异构酶呈现出不受其它因素影响的高表达现象,抑制其活性可阻止肿瘤细胞的增殖,因此成为抗肿瘤药物开发的重要靶点。目前，临床上使用的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜书碱（Camptothecin）和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂依托泊苷（Etoposide）和阿霉素（Doxorubicin）均因毒性和耐药性问题限制了其广泛应用。研究表明，同时抑制拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ有望解决该类抑制剂耐药问题。然而，目前并没有拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ双靶点抑制剂成功上市。因此，开发活性好、毒性低、对耐药细胞敏感的拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ双靶点抑制剂极具潜力。

Calothrixin A是从海洋蓝藻中分离提取的天然产物，能微弱地抑制拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ，但该分子溶解度差。重点实验室贺耘/张少林及其合作者通过合理药物设计策略，在Calothrixin A中引入亲水的氢键供体基团，不仅改善了Calothrixin A衍生物的溶解度，还增强了分子与靶点拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ的结合能力。体内外活性测试表明，衍生物F16比临床使用药物毒性更低，并且对阿霉素耐药细胞株敏感。

相关研究成果以“Optimization of the Natural Product Calothrixin A to Discover Novel Dual Topoisomerase I and II Inhibitors with Improved Anticancer Activity”为题，发表在药物化学领域权威杂志《Journal of Medicinal Chemistry》上。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00615

（天然产物全合成与创新药物研究重庆市重点实验室）