本重点实验室张敏教授团队长期致力于具有重要活性的生物碱的全合成研究。该团队于2019年发展了一种铜催化氧化四氢异喹啉环丙烷醇开环环合串联反应，构建了9-氮杂双环[3.3.1]壬烷桥环，并成功运用于吲哚生物碱(−)-Suaveoline的全合成（Angew. Chem. Int. Ed.2019,58, 6420）。而将此氧化环合策略运用于四氢异喹啉的类似物四氢-β-咔啉却极具挑战性，难点主要有：1）四氢-β-咔啉的C3-H和C6-H的选择性氧化；2）四氢-β-咔啉易发生过度氧化而芳香化。在此，该团队以实现Sarpagine和Koumine型吲哚生物碱的集群式全合成为目标，发展的新方法和策略。即：胺氧化/环丙醇开环环合新反应以构建吲哚并氮杂桥环[3.3.1]壬烷骨架（图二）；有机/金属协同活化的酮羰基α-联烯化反应，构建氮杂[2.2.2]辛烷桥环骨架和引入联烯单元；Au催化的吲哚对联烯的去芳香化加成，实现sapagine骨架和koumine生物碱骨架的转化（图三）。

图一、课题组前期工作：四氢异喹啉类底物的环丙烷醇开环环合串联反应

如图三所示，该研究以便宜的L-色氨酸为起始原料，经Pictet-Spengler和Kulinkovich环丙烷化等反应制备得到环丙醇底物，进而通过新发展的选择性胺氧化/环丙醇开环环合反应构建了吲哚并氮杂[3.3.1]壬烷桥环骨架。随后，通过有机/金属协同活化的酮羰基α-联烯化新反应，构建了氮杂[2.2.2]辛烷桥环骨架并同时引入了易于修饰的联烯结构单元，实现了sarpagine型生物碱五环核心骨架的高效构建。以此核心骨架化合物1为关键中间体，通过对C16位羰基和C20位联烯的官能团转化，完成了5个sarpagine型生物碱（affinisine、normacusine B、trinervine、vellosimine和Na-methyl-16-epipericyclivine）的集群式不对称全合成。此外，借鉴生源合成策略，断裂sarpagine型生物碱骨架中的C3−N4键，并通过Au催化的吲哚对联烯的去芳香化加成，实现了koumine型生物碱骨架的快速构建，最后经官能团转化完成了3个koumine型吲哚生物碱（koumine、koumimine和N-demethylkoumine）的不对称全合成。

图二、四氢-β-咔啉类底物的多步一锅的胺氧化/环丙醇开环环合反应

图三、Sarpagine和koumine型吲哚生物碱的全合成

论文信息：Zhao Yang, Qiuyuan Tan, Yan Jiang, Jiaojiao Yang, Xiaojiao Su, Zhen Qiao, Wenqiang Zhou, Ling He, Hanyue Qiu, and Min Zhang*,Angew. Chem. Int. Ed.2021,60, 13105.