张敏教授团队研究成果在《Journal of Medicinal Chemistry》上发表

近期，天然产物全合成与创新药物研究重庆市重点实验室张敏教授团队在药物化学领域顶级期刊《J. Med. Chem.》（2023, 66, 9866-9880）上发表了题为“Enantioselective Synthesis and Biological Evaluation of Pyrrolidines Bearing Quaternary Stereogenic Centers”的研究论文。《J. Med. Chem.》是药物化学领域权威杂志，由美国化学会出版社出版发行。

具有高分子复杂度的有机小分子化合物在药物研发中扮演着愈加重要的角色。在分子中引入手性季碳来增加分子的三维立体性被认为可以提高活性分子的生物活性和成药性。但受制于高效构建手性季碳方法的缺乏，手性季碳在药物分子设计中的重要性缺乏实验验证。

四氢吡咯是FAD批准的上市药物中常见的杂环骨架之一，其结构中可含多达4个立体中心。与平面结构的吡咯相比，四氢吡咯化合物具有更加丰富多样的取代类型和三维立体结构。亚胺酯与烯烃的不对称1,3-偶极环加成反应是合成手性四氢吡咯化合物的重要方法之一，但已有方法大多适用于0−1个手性季碳的四氢吡咯化合物的合成，适用于多手性季碳的方法缺乏。本研究采用有机催化和金属催化协同的策略，使用本课题组已发展的膦-酰胺-脲双功能手性配体与铜盐的搭配，实现了多取代亚胺酯与多取代硝基烯的不对称1,3-偶极环加成反应，构建了分子结构中含4个连续手性中心和多达2个手性季碳中心的四氢吡咯小分子化合物库。通过系统的生物活性研究和靶点验证，发现了一类干扰有丝分裂过程的抗肿瘤小分子，并证实了手性季碳对该类化合物生物活性的重要性。该研究不仅发现了一类结构新颖的抗肿瘤活性分子，为手性季碳的引入提高化合物生物活性或发现新活性的理论提供了有力支持。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00706